Synteza alkaloidopodobnych pochodnych piperydyny z 2-pirydonów
| dc.contributor.author | Idzik, Tomasz Jacek | |
| dc.contributor.author | Sośnicki, Jacek Grzegorz promotor | |
| dc.contributor.organization | Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny w Szczecinie. Wydział Technologii i Inżynierii Chemicznej | pl_PL |
| dc.contributor.organization | Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny w Szczecinie. Wydział Technologii i Inżynierii Chemicznej | pl_PL |
| dc.date.accessioned | 2022-03-29T11:34:17Z | |
| dc.date.available | 2022-03-29T11:34:17Z | |
| dc.date.issued | 2021 | |
| dc.description.abstract | W pracy doktorskiej opisano badania dotyczące syntezy policyklicznych pochodnych piperydyny, które swoją strukturą nawiązują do centralnych szkieletów alkaloidów. Związki te ze względu na swoją budowę i aktywność biologiczną są interesującym celem syntetycznym. Wśród alkaloidów, na strukturach których się wzorowano, znajdują się: morfina (silne działanie przeciwbólowe), haouamina A (aktywność przeciwnowotworowa), emetyna (działanie pierwotniakobójcze, wykrztuśne i wymiotne), johimbina (zwiększa dopływ krwi do organów płciowych) oraz korynantyna (obniża ciśnienie krwi). W niniejszej rozprawie założono, że synteza związków alkaloidopodobnych opartych na szkieletach wymienionych wyżej związków pochodzenia naturalnego, przeprowadzona będzie w myśl strategii DOS (ang. Diversity Oriented Synthesis). Metodologia ta pozwala na uzyskanie obszernej grupy szkieletów w wyniku przekształcenia prostego substratu, w różnorodnych, często nowatorskich reakcjach. W tej pracy, jako proste prekursory wybrano 2-pirydony, które wykazują zróżnicowaną reaktywność i stanowią doskonałe źródło szkieletu piperydyny. We wstępnym etapie poddano je addycji nukleofilowej wykorzystując do tego celu magneziany typu R3MgLi. W ramach niniejszej pracy zbadano reaktywność magnezianów: BnnBu2MgLi oraz (2-F-4- R)BnsBu2MgLi (gdzie R = H lub OMe). Generując produkty addycji nukleofilowej do 2-pirydonów z wydajnością o 15-20% wyższą niż uzyskana w reakcji bez dodatku związku litoorganicznego potwierdzono, że są one bardziej nukleofilowe od samych związków Grignarda. W wyniku addycji nukleofilowej otrzymano 6(4)-benzylopodstawione ,γ(γ,δ)-nienasycone δ-laktamy. Modelowy 6-benzylopodstawiony δ-laktam poddano optymalizacji w kierunku uzyskania optymalnych warunków bromocyklizacji. Stosując N-bromosukcynoimid w obecności P(OPh)3 w nitrometanie otrzymano 11-bromo-2,6(1,5)- metanobenzo[d]azocyn-4(1H)-ony, które nawiązują swoją strukturą do szkieletu morfiny. Związki te okazały się być dobrymi prekursorami nowych układów policyklicznych, gdyż otrzymano z nich pochodne o nieznanym dotąd szkielecie „zmostkowanego” benzomorfanonu (cyklopropanobenzomorfanony). Te produkty z kolei, przekształcone w siarkowe analogi w obecności odczynnika Lawessona i poddane redukcji w układzie NaBH4/NiCl2·6H2O/EtOH pozwoliły uzyskać nowe pochodne piperydyny o szkielecie indeno[2,1-c]pirydyny lub metanobenzo[d]azocyny. Opracowano i opatentowano nową metodę syntezy szkieletu indeno[2,1-b]pirydyny, który stanowi centralną część alkaloidu haouminy A. Procedura cyklizacji, którą zoptymalizowano, opierała się na czteroetapowej sekwencji wykorzystującej dwie klasy odczynników metaloorganicznych. W pierwszym kroku nastąpiło selektywne deprotonowanie pierścienia δ-laktamu 6-(2-fluorobenzylo)podstawionych- 3,6-dihydropirydyn-2(1H)-onów za pomocą iPrsBu2MgLi. W kolejnej fazie przeprowadzono litowanie pierścienia arylowego wytworzonego w pierwszym etapie związku pośredniego. Podniesienie temperatury w celu wytworzenia reaktywnego benzynu, który ulega cyklizacji, a następnie dodanie NH4Claq zakończyło reakcję. Metodę opracowano również w wariancie jednoreaktorowym (one-pot), który umożliwia otrzymanie indeno[2,1-b]pirydyn bezpośrednio z 2-pirydonów. W ostatniej części badań opracowano nową metodę cyklizacji N-aryloetylopodstawionych γ,δ-nienasyconych δ-laktamów, w reakcjach zachodzących poprzez pośredni kation acyloiminiowy. Stwierdzono, że cyklizacja zachodziła najwydajniej, kiedy jako kwasu Lewisa użyto trifluorometanosulfonianu triizopropylosililu (TIPSOTf). Uzyskano tą metodą szeroki wachlarz 4-, 5- i 6-ciopierścieniowych pochodnych z grupy pirydo[2,1-a]izochinolin-4-onu (szkielet emetyny) indolo[2,3-a]chinolizyn-4(1H)-onu (szkielet johimbiny i korynantyny) oraz izochinolino[3,2-a]izochinolin-8-onu (szkielet alangiifoliumine A). Oprócz głównych produktów cyklizacji wymienionych powyżej, uzyskano również różne, ciekawe uboczne azaheterocykliczne pochodne, co znakomicie wpisuje się w strategię syntezy zorientowanej na różnorodność (DOS). Związki te są także niezwykle cenne ze względu na podobieństwo do alkaloidów takich jak: kurtachalasyna A, tetrahydropalmatyna oraz schizozygina. W pracy skupiono się w dużym stopniu na wytłumaczeniu mechanizmów nowo opracowanych cyklizacji ze szczególnym uwzględnieniem stereochemii procesu. Ustalono struktury nowych związków stosując metody spektroskopowe (IR, HRMS), a w szczególności wielojądrową Spektroskopię Magnetycznego Rezonansu Jądrowego (1H, 13C, 19F i 29Si NMR). Stwierdzona aktywność przeciwnowotworowa niektórych otrzymanych pochodnych potwierdza słuszność koncepcji syntezy związków alkaloidopodobnych, a zaprezentowana skuteczna strategia ich otrzymywania z jednego prekursora wskazuje także na jej perspektywistyczne znaczenie. Słowa kluczowe: 2-pirydony, alkaloidy, δ-laktamy, magneziany, związki Grignarda, odczynniki litoorganiczne, strategia DOS, addycja nukleofilowa, bromocyklizacja, cyklopropanowanie, cyklizacja benzynowa, deprotonacja laktamów, selektywność reakcji, mechanizmy reakcji organicznych, kation acyloiminiowy, sililowe kwasy Lewisa, spektroskopia NMR | pl_PL |
| dc.identifier.citation | Idzik, T. J. (2021).Synteza alkaloidopodobnych pochodnych piperydyny z 2-pirydonów = Synthesis of alkaloid-like piperidine compounds from 2-pyridones. Szczecin, Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny w Szczecinie, 589 s. (Niepublikowana praca doktorska) https://hdl.handle.net/20.500.12539/1259 | pl_PL |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/20.500.12539/1259 | |
| dc.language.iso | pl | pl_PL |
| dc.publisher | Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny w Szczecinie | pl_PL |
| dc.subject | cyklizacja (chemia) | pl_PL |
| dc.subject | piperydyna | pl_PL |
| dc.subject | reakcje addycji | pl_PL |
| dc.subject | spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego | pl_PL |
| dc.subject | synteza związków organicznych | pl_PL |
| dc.subject.other | Dyscyplina::Nauki inżynieryjno-techniczne | pl_PL |
| dc.title | Synteza alkaloidopodobnych pochodnych piperydyny z 2-pirydonów | pl_PL |
| dc.title.alternative | Synthesis of alkaloid-like piperidine compounds from 2-pyridones | pl_PL |
| dc.type | Thesis | en |
Pliki
Licencja
1 - 1 z 1
Brak miniatury
- Nazwa:
- license.txt
- Rozmiar:
- 1.13 KB
- Format:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Opis: