Synteza alkaloidopodobnych pochodnych piperydyny z 2-pirydonów

Ładowanie...
Miniatura

Data

2021

Tytuł czasopisma

ISSN czasopisma

Tytuł tomu

Wydawca

Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny w Szczecinie

Abstrakt

W pracy doktorskiej opisano badania dotyczące syntezy policyklicznych pochodnych piperydyny, które swoją strukturą nawiązują do centralnych szkieletów alkaloidów. Związki te ze względu na swoją budowę i aktywność biologiczną są interesującym celem syntetycznym. Wśród alkaloidów, na strukturach których się wzorowano, znajdują się: morfina (silne działanie przeciwbólowe), haouamina A (aktywność przeciwnowotworowa), emetyna (działanie pierwotniakobójcze, wykrztuśne i wymiotne), johimbina (zwiększa dopływ krwi do organów płciowych) oraz korynantyna (obniża ciśnienie krwi). W niniejszej rozprawie założono, że synteza związków alkaloidopodobnych opartych na szkieletach wymienionych wyżej związków pochodzenia naturalnego, przeprowadzona będzie w myśl strategii DOS (ang. Diversity Oriented Synthesis). Metodologia ta pozwala na uzyskanie obszernej grupy szkieletów w wyniku przekształcenia prostego substratu, w różnorodnych, często nowatorskich reakcjach. W tej pracy, jako proste prekursory wybrano 2-pirydony, które wykazują zróżnicowaną reaktywność i stanowią doskonałe źródło szkieletu piperydyny. We wstępnym etapie poddano je addycji nukleofilowej wykorzystując do tego celu magneziany typu R3MgLi. W ramach niniejszej pracy zbadano reaktywność magnezianów: BnnBu2MgLi oraz (2-F-4- R)BnsBu2MgLi (gdzie R = H lub OMe). Generując produkty addycji nukleofilowej do 2-pirydonów z wydajnością o 15-20% wyższą niż uzyskana w reakcji bez dodatku związku litoorganicznego potwierdzono, że są one bardziej nukleofilowe od samych związków Grignarda. W wyniku addycji nukleofilowej otrzymano 6(4)-benzylopodstawione ,γ(γ,δ)-nienasycone δ-laktamy. Modelowy 6-benzylopodstawiony δ-laktam poddano optymalizacji w kierunku uzyskania optymalnych warunków bromocyklizacji. Stosując N-bromosukcynoimid w obecności P(OPh)3 w nitrometanie otrzymano 11-bromo-2,6(1,5)- metanobenzo[d]azocyn-4(1H)-ony, które nawiązują swoją strukturą do szkieletu morfiny. Związki te okazały się być dobrymi prekursorami nowych układów policyklicznych, gdyż otrzymano z nich pochodne o nieznanym dotąd szkielecie „zmostkowanego” benzomorfanonu (cyklopropanobenzomorfanony). Te produkty z kolei, przekształcone w siarkowe analogi w obecności odczynnika Lawessona i poddane redukcji w układzie NaBH4/NiCl2·6H2O/EtOH pozwoliły uzyskać nowe pochodne piperydyny o szkielecie indeno[2,1-c]pirydyny lub metanobenzo[d]azocyny. Opracowano i opatentowano nową metodę syntezy szkieletu indeno[2,1-b]pirydyny, który stanowi centralną część alkaloidu haouminy A. Procedura cyklizacji, którą zoptymalizowano, opierała się na czteroetapowej sekwencji wykorzystującej dwie klasy odczynników metaloorganicznych. W pierwszym kroku nastąpiło selektywne deprotonowanie pierścienia δ-laktamu 6-(2-fluorobenzylo)podstawionych- 3,6-dihydropirydyn-2(1H)-onów za pomocą iPrsBu2MgLi. W kolejnej fazie przeprowadzono litowanie pierścienia arylowego wytworzonego w pierwszym etapie związku pośredniego. Podniesienie temperatury w celu wytworzenia reaktywnego benzynu, który ulega cyklizacji, a następnie dodanie NH4Claq zakończyło reakcję. Metodę opracowano również w wariancie jednoreaktorowym (one-pot), który umożliwia otrzymanie indeno[2,1-b]pirydyn bezpośrednio z 2-pirydonów. W ostatniej części badań opracowano nową metodę cyklizacji N-aryloetylopodstawionych γ,δ-nienasyconych δ-laktamów, w reakcjach zachodzących poprzez pośredni kation acyloiminiowy. Stwierdzono, że cyklizacja zachodziła najwydajniej, kiedy jako kwasu Lewisa użyto trifluorometanosulfonianu triizopropylosililu (TIPSOTf). Uzyskano tą metodą szeroki wachlarz 4-, 5- i 6-ciopierścieniowych pochodnych z grupy pirydo[2,1-a]izochinolin-4-onu (szkielet emetyny) indolo[2,3-a]chinolizyn-4(1H)-onu (szkielet johimbiny i korynantyny) oraz izochinolino[3,2-a]izochinolin-8-onu (szkielet alangiifoliumine A). Oprócz głównych produktów cyklizacji wymienionych powyżej, uzyskano również różne, ciekawe uboczne azaheterocykliczne pochodne, co znakomicie wpisuje się w strategię syntezy zorientowanej na różnorodność (DOS). Związki te są także niezwykle cenne ze względu na podobieństwo do alkaloidów takich jak: kurtachalasyna A, tetrahydropalmatyna oraz schizozygina. W pracy skupiono się w dużym stopniu na wytłumaczeniu mechanizmów nowo opracowanych cyklizacji ze szczególnym uwzględnieniem stereochemii procesu. Ustalono struktury nowych związków stosując metody spektroskopowe (IR, HRMS), a w szczególności wielojądrową Spektroskopię Magnetycznego Rezonansu Jądrowego (1H, 13C, 19F i 29Si NMR). Stwierdzona aktywność przeciwnowotworowa niektórych otrzymanych pochodnych potwierdza słuszność koncepcji syntezy związków alkaloidopodobnych, a zaprezentowana skuteczna strategia ich otrzymywania z jednego prekursora wskazuje także na jej perspektywistyczne znaczenie. Słowa kluczowe: 2-pirydony, alkaloidy, δ-laktamy, magneziany, związki Grignarda, odczynniki litoorganiczne, strategia DOS, addycja nukleofilowa, bromocyklizacja, cyklopropanowanie, cyklizacja benzynowa, deprotonacja laktamów, selektywność reakcji, mechanizmy reakcji organicznych, kation acyloiminiowy, sililowe kwasy Lewisa, spektroskopia NMR

Opis

Słowa kluczowe

cyklizacja (chemia), piperydyna, reakcje addycji, spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego, synteza związków organicznych

Cytowanie

Idzik, T. J. (2021).Synteza alkaloidopodobnych pochodnych piperydyny z 2-pirydonów = Synthesis of alkaloid-like piperidine compounds from 2-pyridones. Szczecin, Zachodniopomorski Uniwersytet Technologiczny w Szczecinie, 589 s. (Niepublikowana praca doktorska) https://hdl.handle.net/20.500.12539/1259